促炎因子IL家族：细胞焦亡的产物、免疫“警报的执行者”！

白细胞介素（Interleukins, ILs），关键细胞因子超家族，在免疫应答和炎症反应中扮演着核心角色。ILs不仅是免疫细胞间的通讯分子，更是连接先天免疫与适应性免疫的桥梁。近年来，随着细胞焦亡（pyroptosis）研究的深入，IL家族特别是IL-1β和IL-18被证实是焦亡过程中的核心效应因子，其释放机制与病理生理意义成为免疫学和炎症性疾病研究的前沿热点。细胞焦亡作为一种程序性炎症性细胞死亡形式，其特征表现即是依赖Gasdermin蛋白形成质膜孔隙，释放IL-1β和IL-18等促炎因子，从而放大炎症信号。在前几期干货分享中，小恒相继介绍了Gasdermin蛋白、炎症小体以及NF-κB等参与细胞焦亡过程的家族基因，本期小恒主要聚焦于细胞焦亡发生后的效应过程，从IL家族的发现历程与分类结构、生理功能出发，系统阐述其与细胞焦亡的关联机制，并深入分析其在感染性疾病、自身免疫病、神经退行性疾病等重要病理过程中的作用，最后展望靶向该通路的治疗前景。

一、IL家族的发现历程与分类

ILs的发现始于20世纪70年代免疫学的黄金时期，一系列关键突破逐步揭开了这一复杂网络的面纱：1976年，Morgan等发现T细胞生长因子（TCGF），而后被命名为IL-2，是首个被克隆的IL基因[1]；1986-2000年，分子生物学技术推动IL-3至IL-18的发现，其中IL-1β和IL-18被证实依赖Caspase-1切割激活，与细胞焦亡直接关联；2023年，中国科学家团队在《Nature》发表突破性研究，揭示非经典炎症小体通路中Caspase-4/5可直接识别和活化IL-18，拓展了IL家族在非免疫细胞中的功能认知[2]。根据结构同源性、受体共享性及功能相似性，IL家族可分为六大亚家族，而与焦亡密切相关的成员主要集中于IL-1家族。

表1. 主要IL亚家族的特征与功能

图1. IL-1家族中配体和受体链的示意图[3]

IL-1家族中配体和受体链的详情见图1，其中促炎因子IL-1β和IL-18在细胞焦亡中扮演着核心驱动者和效应放大器的双重角色。这种细胞死亡方式的根本目的不是安静地清除细胞（如凋亡），而是主动、剧烈地拉响免疫警报，而促炎因子正是执行这一任务的关键介质。

二、促炎因子在细胞焦亡中的激活

IL-1β和IL-18的激活是从无活性前体到成熟细胞因子的精密转化过程：pro-IL-1β和pro-IL-18前体以无活性形式存在于细胞质中，当细胞焦亡信号出现时，前体被活化的Caspase-1（或Caspase-4/5/11）切割形成成熟的细胞因子，最终通过GSDMD孔道或细胞裂解形式释放到细胞外。成熟IL通过结合特异性受体复合物启动下游信号：IL-1β通过结合IL-1R1/IL-1RAcP复合物，募集MyD88，进而激活NF-κB和MAPK通路。IL-1β作为最强的促炎因子之一，可以诱导发热、血管扩张、内皮细胞活化、白细胞黏附和浸润等。IL -18则结合IL-18Rα/IL-18Rβ，同样通过MyD88激活NF-κB和AP-1通路，最终促进T细胞（尤其是Th1细胞）和自然杀伤（NK）细胞产生干扰素-γ （IFN-γ），增强细胞免疫应答，对抗胞内病原体。IL-1β和IL-18的释放直接将细胞内的危险信号（感染或损伤）转化为强烈的局部和系统性炎症信号[2, 4]。

IL-1β和IL-18的成熟与释放是细胞焦亡区别于细胞凋亡的关键标志。细胞焦亡是IL-1β和IL-18释放的主要途径，其中不同通路具有特征性的激活机制[5]，其中主要包括经典炎症小体通路、非经典炎症小体通路和Caspase-8依赖性通路等三大通路，详情见表2。

表2. 不同焦亡通路中ILs的加工与释放机制

经典炎症小体通路：当NLRP3感知K+外流、ROS或mtDNA等危险信号时，寡聚化形成炎症小体，激活Caspase-1。活化的Caspase-1同时切割GSDMD和pro-IL-1β/pro-IL-18，最终形成的成熟细胞因子通过GSDMD孔道释放[6]；

非经典炎症小体通路：胞质LPS直接结合Caspase-4/5/11，诱导其寡聚活化。除切割GSDMD外，Caspase-4/5还能直接切割pro-IL-18，在非免疫细胞中释放成熟IL-18。这一通路是人类及其他高等哺乳动物中所特有的[2]；

Caspase-8依赖性通路：在脓毒症中，TNF通过TIM3介导的胞葬作用触发巨噬细胞Caspase-8活化，后者切割GSDMD和pro-IL-1β，导致细胞焦亡和IL-1β的释放，该过程不依赖于NLRP3炎症小体[4]。

图2. 不同焦亡通路中ILs的加工与释放机制[2, 4 , 6]

三、促炎因子的下游效应

焦亡细胞释放的促炎因子并非“孤立”作用，而是启动复杂的炎症级联反应，放大炎症效应，形成正反馈循环[7-8]，其主要经历的过程如下：

1、招募和激活免疫细胞：IL-1β和IL-18作用于血管内皮细胞和周围组织细胞，诱导趋化因子（如IL-8、MCP-1）和粘附分子（如ICAM-1、VCAM-1）的表达，进而吸引大量中性粒细胞、单核/巨噬细胞、淋巴细胞等向感染或损伤部位迁移。而募集的免疫细胞被进一步激活，增强其吞噬、杀伤病原体的能力，并产生更多促炎因子（如TNF-α、IL-6、活性氧ROS）。

2、激活旁观细胞焦亡信号：释放的IL-1β/IL-18可直接结合邻近细胞上的受体（IL-1R, IL-18R），激活NF-κB等信号通路，诱导邻近细胞表达更多pro-IL-1β、pro-IL-18、NLRP3 等焦亡相关分子（即“启动信号/Priming”），使旁观细胞对后续的焦亡激活信号（如ATP、晶体）更敏感，易于发生焦亡或分泌更多炎症介质。

3、介导系统性炎症：大量焦亡细胞释放的IL-1β/IL-18可进入血液循环，引起发热、急性期蛋白合成（如C反应蛋白）、低血压等全身性炎症反应综合征（SIRS）表现，在败血症中尤为显著。

图3. IL-1β和IL-18在先天和适应性免疫中的作用[3]

四、促炎因子下游效应的生理及病理意义

细胞焦亡发生后，由促炎因子驱动的炎症反应，其最终结果取决于炎症的强度、持续时间、发生部位以及机体的调控能力。这种反应具有双重性：适度的炎症是关键的生理防御机制，而过度的、失控的炎症则会导致严重的病理损伤甚至死亡[9]。

生理防御机制：当焦亡发生在局部、针对明确病原体、可控时，其炎症反应对机体生存至关重要，具有保护性防御与免疫稳态重建的作用。

1、快速清除胞内病原体：焦亡裂解的细胞释放未消化的病原体（如细菌、病毒等），暴露于胞外免疫环境，被促炎因子招募的中性粒细胞、巨噬细胞等吞噬清除，防止其在胞内复制扩散。

2、激活并扩大适应性免疫：IL-18促进NK细胞、T细胞产生IFN-γ，进而增强巨噬细胞杀菌能力；IL-1β激活树突状细胞（DC），促进DC成熟并迁移至淋巴结。最终，启动病原体特异性的T细胞和B细胞应答，形成长期免疫记忆，桥接先天免疫与适应性免疫，实现精准高效的免疫防御。

3、促进组织修复与再生：适度炎症通过清除感染源和坏死细胞，为组织修复创造条件。如IL-1β可刺激成纤维细胞增殖和血管生成；招募的巨噬细胞可转化为修复表型（M2型），分泌生长因子（如TGF-β、VEGF等）。最终，介导炎症消退后的组织重建（如皮肤伤口愈合、感染后肺组织修复等）。

病理机制：当焦亡大面积、持续发生或发生在敏感组织时，促炎因子风暴可能会导致灾难性后果。

1、脓毒症与全身炎症反应综合征：脓毒症是焦亡相关ILs失控释放的典型病理症状[10]。

① 巨噬细胞-中性粒细胞正反馈环：细菌LPS激活巨噬细胞Caspase-4/11-GSDMD通路，释放IL-1β/IL-18，并招募中性粒细胞。TNF激活的中性粒细胞通过TIM3-PS受体相互作用被巨噬细胞吞噬，触发Caspase-8-GSDMD依赖性焦亡，进一步放大炎症反应；

② 细胞因子风暴：研究表明血清IL-1β、IL-18水平与脓毒症严重程度和死亡率呈正相关。在小鼠TNF诱导的SIRS模型中，抗TIM3抗体阻断胞葬作用可显著降低死亡率，血清IL-1β水平下降70%左右；

③ 多器官衰竭机制：GSDMD孔道导致内皮屏障破坏，引起微血管渗漏和低血容量性休克；心肌细胞焦亡直接损害心功能；肾小管上皮细胞焦亡导致急性肾损伤等。

2、自身炎症性疾病：遗传性炎症小体异常导致IL信号持续活化[11]。

① Cryopyrin相关周期综合征（CAPS）：NLRP3基因获得性突变会导致Caspase-1持续活化，使IL-1β过度释放。临床表现为周期性发热、荨麻疹样皮疹和关节痛，而抗IL-1治疗（如canakinumab）可完全缓解症状；

② 家族性地中海热（FMF）：pyrin蛋白突变会引起IL-1β加工异常，而秋水仙碱和IL-1抑制剂是FMF的有效治疗药物；

③ IL-18相关疾病：研究表明血液IL-18水平升高与特异性皮炎、幼年特发性关节炎和炎症性肠病相关。

3、慢性炎症与退行性疾病：IL驱动的慢性炎症参与多种常见疾病[11-12]。<

① 银屑病：患者血清IL-1β和IL-18显著升高，皮损中GSDMD-N表达增加。LPS刺激角质形成细胞HaCaT后，IL-1β分泌增加，GSDMD表达上调，形成炎症-增殖正反馈；

② 动脉粥样硬化：斑块内巨噬细胞摄取氧化修饰的LDL后激活NLRP3，释放IL-1β/IL-18，促进炎症细胞浸润和斑块不稳定；

③ 神经退行性疾病：小胶质细胞中Aβ聚集体激活NLRP3炎症小体，释放IL-1β进而促进tau蛋白过度磷酸化和神经元损伤，在阿尔茨海默病中形成恶性循环。

4、呼吸系统损伤与纤维化：IL介导的焦亡在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）—肺纤维化（PF）转化中起关键作用[13]。

① ARDS急性期：SARS-CoV-2等病原体激活肺泡巨噬细胞NLRP3-Caspase-1轴，释放IL-1β/IL-18，进而招募中性粒细胞释放ROS和蛋白酶，破坏血气屏障，最终导致肺水肿和氧合障碍；

② 肺纤维化转化：M2型巨噬细胞通过TGF-β刺激成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，促进ECM沉积。单细胞测序结果发现过渡态细胞同时表达GSDMD（焦亡标志）和α-SMA（纤维化标志）。

图4. ILs介导的焦亡在ARDS-PF转化中的作用[13]

ILs家族与细胞焦亡的交互构成了免疫防御与炎症病理的核心枢纽。IL-1β和IL-18作为焦亡的终末效应因子，其释放受到经典/非经典炎症小体通路、Caspase-8通路等多层次的精密调控。这些通路的异常激活导致IL信号失控，在脓毒症、自身炎症性疾病、慢性炎症和纤维化疾病中发挥关键病理作用。随着对IL-焦亡轴机制的深入解析和靶向药物的不断涌现，在感染性疾病、自身免疫病和纤维化疾病等领域将实现更精准、更有效的免疫干预，最终改善患者预后和生活质量。

汉恒生物专营病毒包装十余载，建立了庞大的基因研究现货工具库，现可提供IL家族相关基因的表达调控工具（见表3），也可定制靶向特异性组织或细胞的基因调控工具，包括慢病毒（Lentivirus, LV）、腺病毒（Adenovirus, AD）、腺相关病毒（Adeno-associated-virus, AAV）以及质粒等，如有技术或产品需求，欢迎随时咨询汉恒生物微信公众号或拨打官网技术服务热线：400-092-0065。细胞焦亡系列的干货内容分享到这里就结束啦，后续干货系列内容，敬请持续关注。

表3. 汉恒生物IL-1β和IL-18相关基因调控现货

参考文献

[1] Morgan DA, Ruscetti FW, Gallo R. Selective in vitro growth of T lymphocytes from normal human bone marrows. Science. 1976;193(4257):1007-1008. 

[2] Shi X, Sun Q, Hou Y, et al. Recognition and maturation of IL-18 by caspase-4 noncanonical inflammasome. Nature. 2023;624(7991):442-450.

[3] Garlanda C, Dinarello CA, Mantovani A. The interleukin-1 family: back to the future. Immunity. 2013;39(6):1003-1018.

[4] Muendlein HI, Connolly WM, Leiriao J, et al. TNF switches homeostatic efferocytosis to lytic caspase-8-dependent pyroptosis and IL-1β maturation. Sci Immunol. 2025;10(108):eadq0043. 

[5] Yu P, Zhang X, Liu N, Tang L, Peng C, Chen X. Pyroptosis: mechanisms and diseases. Signal Transduct Target Ther. 2021;6(1):128.

[6] Wei X, Xie F, Zhou X, et al. Role of pyroptosis in inflammation and cancer. Cell Mol Immunol. 2022;19(9):971-992.

[7] Fu J, Wu H. Structural Mechanisms of NLRP3 Inflammasome Assembly and Activation. Annu Rev Immunol. 2023;41:301-316. 

[8] Wright SS, Kumari P, Fraile-Ágreda V, et al. Transplantation of gasdermin pores by extracellular vesicles propagates pyroptosis to bystander cells. Cell. 2025;188(2):280-291.e17.

[9] Bai Y, Pan Y, Liu X. Mechanistic insights into gasdermin-mediated pyroptosis. Nat Rev Mol Cell Biol. 2025;26(7):501-521.

[10] Wu W, Lan W, Jiao X, et al. Pyroptosis in sepsis-associated acute kidney injury: mechanisms and therapeutic perspectives. Crit Care. 2025;29(1):168. 

[11] Kesavardhana S, Malireddi RKS, Kanneganti TD. Caspases in Cell Death, Inflammation, and Pyroptosis. Annu Rev Immunol. 2020;38:567-595.

[12] Voet S, Srinivasan S, Lamkanfi M, van Loo G. Inflammasomes in neuroinflammatory and neurodegenerative diseases. EMBO Mol Med. 2019;11(6):e10248.

[13]Liao J, Liang Y, Liu Z, et al. Pyroptosis in acute respiratory distress syndrome and pulmonary fibrosis. B iomed Pharmacother. Published online June 23, 2025.