癌性恶病质（Cancer Cachexia）是晚期肿瘤患者常见的代谢综合征，以体重显著下降、脂肪和肌肉持续流失及食欲减退为核心特征，直接影响患者生存预后。值得注意的是，在正常生理机制下，体内脂肪流失会导致瘦素水平急剧下降，从而激活下丘脑的“饥饿信号网络”，促使身体产生强烈的进食欲来补充能量。但在恶病质状态下，这种本能的生理反馈却失效了----身体明明在快速消耗自身储备，患者却感受不到饥饿。这一反直觉现象长期困扰着临床科学家：：为何在能量严重负平衡时，食欲反而被抑制？

2026年3月3日，中国科学院深圳先进技术研究院（SIAT）John Speakman院士团队联合深圳市第二人民医院转化医学研究院李泽松研究员团队在《Cell Metabolism》（IF=37）在线发表题为“The S100A8/A9 complex promotes food intake and prevents adipose tissue loss during cancer cachexia in mice”的研究论文。该研究通过构建荷瘤小鼠（LLC、MC38）癌症恶病质模型，结合15N同位素饮食示踪和18F-FDG PET/CT 活体成像技术，发现肿瘤生长所需的氮源来源于宿主骨骼肌的降解，且外周器官存在明显的葡萄糖代谢重分配。同时，下丘脑转录组测序（RNA-seq）发现S100A8是上调最显著的基因，且炎症相关信号通路显著富集。在此基础上，研究团队通过侧脑室注射AAV介导的C3敲低或腹腔注射S100A8/A9小分子抑制剂ABR-215757（Paquinimod），成功恢复了恶病质小鼠的进食量，并部分挽救了流失的脂肪和瘦体质量。该研究首次揭示了下丘脑中S100A8/A9蛋白复合物通过激活NF-κB上调C3信号通路，抑制食欲并促进脂肪流失，是癌症恶病质发生的关键驱动因素。

值得注意的是，汉恒生物有幸为本研究提供了AAV-U6-shC3-CMV-EGFP和AAV-C3-CMV-EGFP的腺相关病毒，实现了下丘脑中C3的敲低和过表达。

图1. 下丘脑S100A8/A9信号轴：癌症恶病质中食欲抑制与脂肪流失的中枢驱动机制

接下来，我们一起看看本研究的主要结果：

癌症恶病质驱动小鼠肌肉与脂肪组织的进行性流失

为探究癌症恶病质对机体成分的影响，研究团队建立了LLC和MC38荷瘤小鼠模型，并利用Echo-MRI监测小鼠的脂肪质量与瘦体质量在28天内的动态变化。结果显示，与非荷瘤对照组（NTB）比较，荷瘤小鼠的体重和摄食量均显著下降，且脂肪质量在肿瘤植入后21天开始显著减少，并于实验末期呈急剧下降。与此同时，虽然包含肿瘤在内的总体瘦体质量有所增加，但去除肿瘤后的宿主瘦体质量（即肌肉和器官质量）却显著降低。提示肿瘤生长以牺牲宿主组织为代价。进一步的组织解剖分析证实，荷瘤小鼠的脂肪组织、多数器官及身体结构均显著减少，而消化道未见明显变化。

为区分摄食减少与肿瘤特异性因素对体成分变化的影响，研究团队进行了配对喂养实验。结果表明，与仅限制摄食的配对喂养（PF）小鼠相比，荷瘤小鼠的脂肪和去瘤瘦体质量下降更为严重，提示恶病质导致的组织丢失不能完全由摄食减少解释。通过组织利用指数分析（Tissue Utilization Index Analysis），研究发现脂肪、肌肉、皮肤在恶病质状态下被优先消耗（梯度>1），而脑、肾、肺等关键器官相对保留（0<梯度<1）。与热量限制或配对喂养状态相比，癌症恶病质最显著的特征是肌肉的过度利用与消耗，这揭示了恶病质区别于普通饥饿的核心病理机制-肌肉的进行性流失。

图2. 癌症恶病质的进展及其对小鼠身体成分和组织利用率的影响

恶病质小鼠总能量消耗维持稳定，源于组织间的代谢重分布

为探究癌症恶病质对机体能量代谢的影响，研究团队利用间接测热系统动态监测了LLC和MC38荷瘤小鼠的能量消耗变化。结果显示，与NTB相比，恶病质小鼠的耗氧量（VO₂）、二氧化碳产生量（VCO₂）、日常能量消耗（DEE）和静息能量消耗（REE）在整体及昼夜不同阶段均无显著差异。回归分析显示，REE与瘦体质量呈显著正相关，但以瘦体质量为协变量校正后，LLC小鼠的REE显著降低于NTB组；呼吸交换率（RER）结果显示，LLC小鼠在光照期的RER显著降低，表明脂肪氧化增加，同时其自发体力活动（PA）明显减少，而MC38组未见明显变化。以上结果表明，尽管肿瘤细胞呈指数级增殖且具有高葡萄糖摄取活性，但荷瘤小鼠的整体能量消耗并未升高，提示非肿瘤组织中存在代谢补偿机制。

图3. 癌症恶病质小鼠的整体能量消耗保持不变并展现出脂肪氧化的增加

为了进一步在体内揭示这种组织间的代谢重分配，研究团队通过18F-FDG PET/CT成像评估了小鼠和人类的组织特异性葡萄糖利用情况。结果显示，与NTB组相比，恶病质小鼠的脑和肾脏葡萄糖摄取（SUV max）显著减少，而肿瘤和棕色脂肪组织（BAT）的葡萄糖摄取显著增加。同时，BAT中解偶联蛋白1（UCP1）的mRNA水平显著升高，组织学HE染色进一步证实了BAT代谢的激活。上述发现提示：肿瘤的高葡萄糖需求与BAT的代谢亢进，被脑、肾脏等关键器官的葡萄糖利用抑制所代偿，从而在整体水平维持能量消耗的"表观稳态"。值得注意的是，与仅限制摄食的PF小鼠相比，恶病质小鼠的DEE与REE均未显著下降，而PF组则呈现典型的能量节约型代谢适应（DEE/REE显著降低）。这一结果进一步证实，恶病质状态下的能量稳态并非源于单纯摄食减少，而是由肿瘤驱动的系统性代谢重编程所介导的组织特异性底物重分配。

图4. 小鼠体内的代谢重分配与BAT激活

为了验证小鼠模型中观察到的代谢重分配模式是否具有跨物种保守性，研究团队分析了18例癌症患者肿瘤切除术前与术后的18F-FDG PET/CT影像。结果显示：荷瘤状态（Tumor）下，患者脑、肌肉及皮下组织的葡萄糖摄取均显著低于手术后（Non-Tumor）状态，而BAT的葡萄糖摄取则显著升高。此外，患者体内的肿瘤组织展现出高葡萄糖摄取能力，显著高于同体肝脏。综上，癌症恶病质通过组织间代谢重分配，在维持整体能量消耗表观稳态的同时，优先保障肿瘤组织的能量与底物供应，揭示了一种由肿瘤驱动、系统性协调的代谢重编程机制。

图5. 癌症患者体内的代谢保守性验证

¹⁵N示踪证实肿瘤氮源同时来自饮食和宿主组织

为了探究癌症恶病质状态下肿瘤生长所需氮源的来源，研究团队采用¹⁵N标记饮食示踪技术，结合多时间点组织采样与液相色谱-质谱联用（LC-MS）定量分析，对LLC荷瘤小鼠的蛋白质周转动态进行追踪。结果显示：在小鼠切换为15N标记饮食 24 小时后，肿瘤组织中检测到了显著的15N同位素富集，这表明外源饮食中的氮源被肿瘤迅速摄取并利用。当小鼠换回普通饮食后，绝大多数宿主组织的15N丰度均呈下降趋势，而肿瘤组织的15N信号却维持稳定甚至持续升高，暗示肿瘤存在额外的内源性氮源补充途径。

为进一步验证这一假设，研究团队设计了“三肿瘤模型”（在同一只小鼠背部接种三处肿瘤，并于15N标记饮食切换后第1、2、5天依次切除不同肿瘤进行δ15N值定量）。实验结果显示，肿瘤组织的15N丰度在Day 2-5期间显著下降，证实肿瘤蛋白质存在较高周转率，其持续高15N信号并非源于低降解，而是依赖于宿主组织的氮源持续供给。组织特异性氮通量分析发现，恶病质状态下骨骼肌的蛋白质降解速率与氮释放通量显著高于其他组织，是肿瘤氮源的核心贡献者。以上结果表明，肿瘤通过双重途径获取生长所需的氮：既直接利用饮食中的蛋白质，也通过诱导宿主肌肉等组织的分解来获取氮源。

图6. 15N同位素示踪揭示恶病质期间肿瘤通过摄食和宿主组织降解双重途径获取氮源

下丘脑经典饥饿信号通路的异常激活及恶病质摄食反馈的阻断机制

为了探究癌症恶病质导致的能量失衡是否源于下丘脑饥饿通路的信号阻断，研究人员检测了相关神经肽及信号分子的mRNA和蛋白质的表达。结果表明，荷瘤小鼠血清瘦素（leptin）水平呈比例下降，而系统性炎症因子IL-6显著升高。leptin的降低理论上应激活下丘脑经典饥饿驱动网络：促进食欲的神经肽Y（NPY）与Agouti相关蛋白（AGRP）表达显著上调，而抑食肽前阿黑皮素原（POMC）与可卡因-苯丙胺调节转录肽（CART）表达显著下调。NPY/AGRP的增加抑制了POMC神经元的活性，导致α-黑素细胞刺激素（α-MSH）分泌减少，从而使LLC荷瘤小鼠的黑皮质素受体4（MC4R）激活水平明显低于NTB组。正常情况下，下丘脑饥饿通路的激活应该会促进小鼠进食并增加能量；然而，LLC恶病质小鼠的食物摄入量反而下降。此外，既往研究表明抑制下丘脑mTOR信号通路会阻断由饥饿信号引起的食欲增加，但本实验结果显示，LLC恶病质小鼠的mTOR通路相关蛋白质并没有发生明显变化。这一结果提示，存在一条独立于mTOR的未知信号通路介导了恶病质状态下的摄食抑制。

下丘脑补体C3介导的能量失衡及定向敲降对LLC恶病质小鼠的挽救作用

为了探究癌症恶病质小鼠能量失衡的机制，研究人员对下丘脑进行了转录组测序。在表达上调的基因中，只有补体 3（C3）基因在此前被报道过参与摄食和能量代谢的调节。免疫荧光染色和Western Blot结果显示，与NTB组相比，LLC荷瘤小鼠的C3主要在下丘脑弓状核（ARC）中高表达，且主要集中于小胶质细胞中。为了验证脑内C3在恶病质发病中的功能，研究人员在肿瘤移植前向小鼠侧脑室注射shC3或OE-C3的AAV，结果显示成功敲降C3的小鼠体重和进食量均显著回升，而过表达C3则导致进食量进一步减少。随后，为了精准评估特定区域的治疗效应，研究人员将shC3-AAV直接精准注射至下丘脑ARC区域，结果表明，局部的C3敲降在不影响肿瘤生长的情况下，不仅成功阻断了恶病质引起的体重和进食量下降，还显著抑制了全身脂肪与肌肉的流失，并有效保护了胴体、皮肤以及胃肠道等外周组织的质量。这些结果表明，C3在癌症引起的食欲不振及脂肪流失中发挥了关键作用，而下丘脑敲降C3能有效缓解这些恶病质症状。

图7. 下丘脑特异性敲低C3可有效阻断LLC恶病质小鼠摄食减少与脂肪丢失

S100A8/A9-C3通路介导的摄食调控及ABR-215757对LLC恶病质小鼠的治疗作用

为了明确S100A8/A9蛋白复合物在癌症恶病质能量失衡中的具体作用及其作为潜在治疗靶点的价值，研究人员首先通过火山图分析，发现恶病质小鼠下丘脑中炎症反应通路变化最显著，且S100A8/A9表达上调并激活了下游的NF-κB/C3信号。随后，为了验证该复合物对食欲和体重的直接影响，研究人员通过侧脑室单次急性注射或渗透微泵长期连续输注重组 S100A8/A9蛋白，结果显示，无论短期还是长期给药，均导致小鼠食物摄入量急剧下降，并引发了显著的体重减轻及肌肉、皮肤等组织流失。最后，为了评估药物治疗的临床潜力，研究人员每天给恶病质小鼠腹腔注射可穿过血脑屏障的特异性抑制剂ABR-215757（Mrp14 抑制剂），结果表明，该药物在不影响肿瘤生长的情况下，不仅成功抑制了下丘脑中的C3和 RAGE炎症信号，还显著增加了小鼠的进食量，并使其总体重恢复约 7%，其中有一半的体重增加直接得益于全身脂肪流失的逆转。以上结果表明下丘脑S100A8/A9-C3炎症信号通路是介导癌症恶病质小鼠厌食和组织消耗的全新核心机制；通过外周给予特异性抑制剂 ABR-215757阻断该通路，可在不干扰肿瘤生长的同时，有效逆转脑内炎症并显著挽救外周的脂肪流失与食欲不振。

图8. S100A8/A9-C3信号通路介导的摄食调控及靶向抑制剂ABR-215757对LLC恶病质小鼠的治疗作用

综上所述，该研究揭示了癌症恶病质中下丘脑S100A8/A9-C3炎症通路异常激活，导致经典饥饿信号反馈受阻、进而引发重度厌食与组织消瘦的新机制，不仅深化了我们对癌症恶病质神经-免疫调控机制的理解，更为开发针对性干预药物、缓解癌症患者食欲不振及脂肪丢失提供了潜在的治疗靶点与理论依据。

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